DIA MUNDIAL DE LUTA CONTRA AS HEPATITES VIRAIS

Quinta-feira, 19 de maio, é o Dia Mundial de Luta contra as Hepatites  Virais – infecções provocadas por um grupo de vírus que, ao comprometer em graus variados o funcionamento do fígado, podem levar o doente à morte. Atualmente, são conhecidos mais de cinco tipos de hepatites virais, sendo as mais comuns as – A, B, C, D e E. Destas, apenas duas podem ser prevenidas pela vacinação: as dos tipos A e B.
As hepatites virais são um grave problema de saúde pública em todo o mundo. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que dois bilhões de pessoas ao redor do planeta já foram infectadas com o vírus da hepatite B, dos quais 325 milhões tornaram-se portadores crônicos – cerca de 5% da população mundial. Sem falar os 170 milhões dos portadores da hepatite C. A maioria das pessoas desconhece sua condição sorológica, agravando a cadeia de transmissão da infecção e as formas crônicas da doença.
Das hepatites evitadas por vacina, a hepatite B destaca-se pela sua gravidade: seu vírus é 100 vezes mais contagioso que o vírus HIV. O Brasil é classificado pela OMS como tendo elevada prevalência na região da Amazônia Legal e intermediária no restante do seu território. De acordo com o Ministério da Saúde, entre 1999 a 2009, houve 96.044 casos confirmados da doença, dos quais 90% agudos e mais da metade em indivíduos de 20 a 39 anos.

O mal silencioso e a vacina

A hepatite B é considerada um mal silencioso, porque nem todos que contraem a doença apresentam sintomas. A maioria das crianças infectadas é assintomática. Já pouco mais de 50% dos adultos apresentam sinais da doença – mal-estar, febre, diarréia, vômitos e icterícia (pele e olhos amarelados).
Dos adultos infectados, entre 90 a 95% têm total recuperação. Menos de 1% desenvolve uma forma aguda da doença, a hepatite fulminante, que provoca hemorragia em vários órgãos e pode levar o indivíduo à morte. De 5 a 10% dos adultos infectados não conseguem eliminar o vírus após seis meses, tornam-se portadores crônicos e poodem desenvolver cirrose, falência do fígado e câncer no fígado.
“A maioria das pessoas não sabe que é portador crônico porque a doença é assintomática. A descoberta ocorre após um check-up, doação de sangue ou manifestação dos sintomas – inchaço, pele amarelada, sangramento, barriga d’água. Por isso, essa pessoa pode contaminar os outros sem saber”, afirma infectologista Rosana Richtmann, vice-presidente da Sociedade Paulista de Infectologia.
A transmissão ocorre pelo contato com o sangue e as secreções corpóreas de uma pessoa infectada. As formas mais comuns são contatos sexuais, uso compartilhado de seringas e injeções e transfusões de sangue contaminado. O contágio pode ocorrer ainda via objetos cortantes – alicates de unha, lâminas usadas por barbeiros, tatuagens, piercings – e o uso compartilhado de escovas de dente. A mulher infectada pode contagiar o filho durante o parto. Para não contrair a doença, o bebê precisa ser vacinado nas primeiras 12 horas de vida. De 70% a 90% das crianças nascidas de mãe infectadas, e que não foram vacinadas ao nascer, tornam-se doentes crônicos.
O Programa Nacional de Imunização prevê a vacinação gratuita para pessoas até 24 anos e grupos de risco. O epidemiologista José Geraldo Ribeiro, professor de Medicina Preventiva da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais, aconselha a vacina para todas as pessoas. “A hepatite B pode infectar pessoas de qualquer idade. É uma doença transmitida principalmente por via sexual entre os adultos. Por isso, pessoas com mais de 24 anos sexualmente ativas devem se prevenir”, diz.
A Sanofi Pasteur, divisão de vacinas do grupo francês Sanofi-Aventis, distribui uma vacina contra a hepatite B, internacionalmente conhecida como Euvax B. A partir de tecnologia de engenharia genética, a vacina é produzida apenas com a parte do vírus responsável por causar a infecção e apresenta alta eficácia. A vacina possui duas apresentações: uma pediátrica e outra para maiores de 16 anos. A vacina deve ser tomada em três doses, a segunda passados 30 dias da primeira dose aplicada e a última após 180 dias. ” As três doses da vacina são fundamentais para conferir a proteção necessária contra a hepatite B”, afirma a gerente médica da Sanofi Pasteur, Sheila Homsani.

Especialistas Americanos Aprovam novo remedio contra Hepatite C

Um comitê consultivo americano votou por unanimidade nesta quinta-feira a favor de um segundo medicamento para a hepatite C, o Telaprevir, da Vertex Pharmaceuticals, um dia depois de ter aprovado o remédio do laboratório Merck para combater a doença, que ataca o fígado.
O comitê, que faz recomendações à agência americana de controle de medicamentos (FDA), havia dado seu apoio na quarta-feira ao Boceprevir da Merck.
Ambos os medicamentos são inibidores da protease e devem somar-se ao atual tratamento com fármacos (Peginterferon e Ribavirina).
A FDA não é obrigada a seguir as recomendações do painel consultivo, mas com frequência o faz.
Segundo os médicos, esta nova classe de medicamentos melhora muito a taxa de cura da hepatite C, uma doença que afeta cerca de 180 milhões de pessoas no mundo.
Um teste clínico ano passado mostrou que se agregado o Telaprevir, a taxa de cura chega a 53%, se comparada a dos pacientes do grupo controle que tomaram placebo e se recuperaram em 14%.
Atualmente, não há vacina para o vírus da hepatite C. A maioria das pessoas infectadas não apresentam sintomas durante anos, mas quando a doença é descoberta, geralmente é tarde demais para que os pacientes respondam ao tratamento com medicamentos.

Prevenção

 A incidência de hepatite C pôde ser reduzida pelo rastreamento adequado de doadores de sangue nas últimas décadas. Hoje, apenas 5% dos novos casos são adquiridos dessa forma. Hoje, a melhor forma de prevenção reside no combate ao uso de drogas endovenosas. Protocolos de tratamento logo após infecção (contato com sangue contaminado) não apresentaram resultados favoráveis e não são recomendados. Ainda não há perspectiva a médio prazo de uma vacina eficiente.

Cuidados Com a Saude

Dieta

   Com a exceção do uso do álcool, que leva a piora da evolução da doença, não há nenhuma restrição nutricional específica para portadores de hepatite C. Situações especiais, como cirrose com ascite ou encefalopatia hepática, ou a presença de outra doença associada, no entanto, podem indicar restrições dietéticas adicionais, conforme orientação do médico e do nutricionista.

   A obesidade, a dislipidemia (aumento do colesterol e triglicérides) e a resistência a insulina são fatores relacionados entre si que desencadeiam o aparecimento da doença hepática gordurosa não alcoólica (também chamada de esteatose hepática ou "gordura do fígado"), em especial a sua forma mais severa, a esteato-hepatite não alcoólica que, se associada à hepatite C, leva a uma potencialização na inflamação e progressão mais rápida de ambas para a cirrose.

   Assim, mesmo sem restrições nutricionais específicas pela hepatite C, recomenda-se uma dieta saudável, que ajuda a manter o peso, o ânimo, melhora o sistema imunológico e ajuda a prevenir o aparecimento de outras doenças.

Dieta saudável (Canadian Guidelines for Health Care Providers)

Alimentos variados contendo os quatro grupos principais (grãos, frutas e vegetais, leite e derivados e carne e/ou alternativas)

Ingesta adequada (não excessiva), distribuída ao longo do dia

Ingesta adequada de proteínas, para combater a infecção e permitir regeneração do fígado

Boa quantidade de frutas e vegetais para reduzir o dano pelos radicais livres no fígado (procure maior variação de cores)

Alimentos ricos em vitaminas A e C

Abstinência alcoólica

Limitar alimentos com excesso de gordura e açúcar

Balancear a dieta com atividade física, dentro das limitações necessárias

   Além do seu médico, procure sempre consultar um nutricionista se houver alguma necessidade de restrição alimentar, inclusive para perda de peso.

Atividade física

   Apesar de estudo demonstrando piora na atividade da hepatite relacionada ao trabalho físico extenuante, não há contra-indicação à atividade física saudável (exercícios físicos regulares, aeróbicos) na hepatite C (exceto em portadores de cirrose hepática com varizes esofágicas de alto risco de sangramento). Apesar de não haver demonstração clara dos benefícios em relação à história natural da doença, a atividade física saudável está relacionada a melhora na qualidade de vida, na redução da fraqueza crônica e da depressão e a uma melhora do sistema imunológico, podendo melhorar portanto a evolução da doença e a resposta ao tratamento.

Transplante Hepatico

O transplante de fígado é o tratamento de escolha para a hepatite C aguda fulminante (embora rara), crônica em fase de cirrose avançada (com encefalopatia hepática, ascite refratária, hemorragia digestiva de difícil controle por varizes e/ou episódio de peritonite bacteriana espontânea) ou na presença de hepatocarcinoma.  

   A principal preocupação no transplante hepático para o portador de hepatite C é a recidiva da infecção no novo fígado.  De fato, a recidiva ocorre em virtualmente todos os transplantados, geralmente em duas semanas após a cirurgia, com níveis rapidamente crescentes do vírus no sangue, até que em um ano estes níveis estão 10 a 20 vezes maiores do que antes do transplante. Do mesmo modo, a doença no fígado é mais rapidamente progressiva, com 30% dos transplantados desenvolvendo cirrose após 5 anos, com óbito ou necessidade de novo transplante em 10% das pessoas ao final dos 5 anos.

   A estratégia de consenso para evitar essas complicações é o tratamento com interferon peguilado associado a ribavirina em todos os paciente que desenvolvem atividade histológica da doença e fibrose significativa. Novas medicações em estudo, no entanto, com ação específica no vírus, poderão se mostrar mais eficazes na prevenção da recidiva, assim como já ocorre em relação à hepatite B.

Tratamento

São consideradas indicações do tratamento da hepatite C:

• VHC RNA detectável, ALT persistentemente elevada e biópsia hepática demonstrando fibrose portal, independente da atividade inflamatória;
• portadores de cirrose compensada;
• usuários de álcool ou drogas que tenham condições de aderir ao tratamento;
• portadores de doença mais leve, transplantados (exceto fígado) e aqueles com manifestações extra-hepáticas do VHC têm indicação discutível de tratamento;
• no caso de pacientes com transaminases normais, não há consenso, mas o tratamento é recomendável se houver fibrose moderada/severa;
• portadores de co-infecção HCV-HIV, se a infecção pelo último estiver controlada.

Interferon alfa e ribavirina

   Interferons são glicoproteínas produzidas por células infectadas por vírus. Até agora foram identificados três tipos: o alfa, produzido por linfócitos B e monócitos, o beta, por fibroblastos e o gama, por linfócitos T-helper e NK. O IFN-alfa age diretamente contra o vírus e também aumenta a resposta imune. No entanto, o tratamento apenas com o IFN-alfa apresenta apenas 10-19% de resposta sustentada. Há dois tipos de IFN-alfa, o IFN-alfa-2a e IFN-alfa-2b, aparentemente com eficácias semelhantes.

   A ribavirina é uma análogo sintético da guanosina que tem ação direta contra vírus RNA e DNA, por provável mecanismo de inibição da DNA polimerase vírus-dependente. A ribavirina sozinha, no entanto, não tem qualquer efeito sobre a hepatite C.

   A combinação do interferon-alfa com a ribavirina melhora a resposta virológica sustentada para 38-43%, com correspondente melhora na análise histológica (biópsia) e, possivelmente, nas complicações a longo prazo da hepatite (mas para esse último faltam estudos prospectivos a longo prazo).

Hoje, recomenda-se a terapia combinada na seguinte dosagem: 

• interferon alfa 3.000.000 unidades por via subcutânea 3 vezes por semana;
• ribavirina 1.000 mg ao dia por via oral em < 75 kg e 1.200 mg em > 75 kg.

   Infelizmente, os melhores resultados do tratamento são naqueles pacientes com doença que naturalmente seria mais benigna:

• genótipo do vírus que não seja o 1;
• baixa viremia (quantidade de vírus no sangue);
• ausência de fibrose ou cirrose ao início do tratamento.

   Assim, são considerados fatores de menor resposta ao tratamento:

• genótipo 1;
• alta viremia (> 800.000 UI/mL);
• fibrose avançada ou cirrose compensada (a descompensada contra-indica o tratamento);
• obesidade;
• raça negra;
• uso descontinuado ou redução na dose da medicação (sendo o primeiro pior que o segundo);
• idade avançada;
• consumo de bebida alcoólica
• acúmulo de ferro no fígado.

   Mesmo na ausência de fatores benéficos ao tratamento, ele deve ser realizado, mas recomenda-se que dure 48 semanas, ao contrário das normais 24 semanas (nos pacientes acima, não há melhora significativa da resposta dobrando-se o tempo de tratamento, mas nos casos mais severos sim).

Efeitos colaterais do tratamento com interferon alfa e ribavirina na hepatite C

Leucopenia

Neutropenia

Trombocitopenia

Anemia hemolítica

Fadiga

Depressão e outros transtornos psiquiátricos

Sintomas "gripais": febre e dores musculares

Sintomas gastrointestinais: náuseas e perda do apetite

Sintomas respiratórios: tosse e falta de ar

Dificuldade no controle de diabetes

Disfunção na tireóide: hiper ou hipotireoidismo

Sintomas dermatológicos: descamações (rash) e perda de cabelos

Risco aumentado de defeitos de nascença em grávidas

   As pessoas em tratamento deve ser acompanhadas freqüentemente. Exames laboratoriais são necessários a cada 1-2 semanas durante os primeiros 2 meses e depois a cada 4-8 semanas. Dosagens periódicas de hormônios tireoidianos são necessários.

Indivíduos em tratamento, sejam homens ou mulheres, devem manter o uso de método anticoncepcional efetivo durante e até 6 meses após o final do tratamento. Não é contra-indicado o uso de anticoncepcionais orais.

   A dosagem do vírus (por método de PCR - polimerase chain reaction) é realizada classicamente antes, ao final do tratamento e 3 meses após se houve negativação ao final do tratamento, para avaliar a presença de resposta virológica sustentada (ausência persistente do vírus circulante no sangue).

   Há uma tendência a pesquisar o vírus mais precocemente, com 4 ou 12 semanas de tratamento, para verificar se o mesmo está surtindo efeito e, se estiver, possivelmente reduzir o tempo previsto de tratamento. A resposta virológica rápida, com queda de 2 logs (dois pontos na carga viral expressa por logaritmo) entre o início e 12 semanas de tratamento, é chamada de resposta virológica precoce.

São consideradas contra-indicações ao tratamento com interferon e ribavirina:

• anemia (hemoglobina < 12 g/dL em mulheres e < 13 g/dL em homens);
• leucopenia (leucócitos < 1.500 / mm3);
• plaquetopenia (plaquetas < 100.000 / mm3);
• hepáticas (transaminases normais; cirrose descompensada);
• cardiovascular (coronariopatia);
• endocrinológica (diabetes descompensado);
• doenças autoimunes;
• neuropsiquiátricas (vertigens; doença psiquiátrica severa);
• obstétrica (gestação ou incapacidade de anticoncepção).

Interferon peguilado (ou peginterferon)

   Associando a molécula polietilenoglicol ao interferon, conseguiu-se produzir uma nova modalidade de interferon com absorção e eliminação mais lentas. Graças a isso, o interferon peguilado pode ser administrado por via subcutânea apenas uma vez por semana e ainda manter um nível no sangue contínuo, mais adequado que as três administrações semanais do interferon comum - o resultado são melhores resultados e uma discreta menor incidência de efeitos colaterais.

Interferon Peguilado	Dose	Apresentações	Observação
IFN-Peg alfa-2a	180 mcg	180 mcg	Mais estável, dose independe do peso
IFN-Peg alfa-2b	1,5 mcg/kg	80, 100 e 120 mcg	Instável, deve ser diluído e aplicado logo em seguida

   Em monoterapia (apenas o interferon alfa peguilado), a taxa de resposta virológica sustentada é de 39%, com resultados ainda maiores com a associação peginterferon + ribavirina:

Resposta ao tratamento (%)
Resposta virológica sustentada	IFN 3 MU 3x/sem	IFN 3 MU 3x/sem + ribavirina 1,0-1,2 g/d		PEG IFN 1,5 mcg/kg/sem	PEG IFN 1,5 mcg/kg/sem + ribavirina 800 mg/d
		Laboratório	Manns*		Laboratório	Manns*
Geral	19	46	47	39	52	54
Genótipo 1	-	33	33	-	41	42
Genótipos 2-3	-	73	79	-	75	82
Genótipos 4-6	-	-	38	-	-	50

* Manns MP et al and the International Hepatitis Therapy Group: Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001; 358:958

Fórmula estrutural do interferon alfa padrão (à esquerda) e peguilado (à direita). Laboratório Roche.

Hoje, considera-se como tratamento mais eficaz a associação do peginterferon com a ribavirina. Nos pacientes com vírus genótipos 2 e 3 , que têm resposta muito melhor, recomenda-se o tratamento por 24 semanas (6 meses). Nos pacientes com VHC genótipo 1, recomenda-se por 48 semanas.

Novas perspectivas

   Outras drogas estão sendo desenvolvidas e testadas para a hepatite C, que atuam no mecanismo de replicação do vírus, ao invés de ter atividade sobre o sistema imune. Atualmente, a medicação mais promissora desse tipo é a chamada VX-950, que tem mostrado melhora nas taxas de resposta virológica na associação com o interferon e a ribavirina, em comparação com o uso das duas drogas em conjunto, ou no seu uso isolado, em comparação com placebo. No entanto, já há descrição de indução de mutação do vírus com o seu uso, o que torna necessário mais estudos antes que seja utilizado clinicamente.

   A utilização crônica (prazo indeterminado) de baixas doses de interferon peguilado em pacientes não respondedores com fibrose avançada, com o objetivo de reduzir a progressão da doença, ainda está em estudo. Até o momento não há dados que permitam este uso fora de protocolos de pesquisa.

Respostas ao tratamento

São consideradas respostas positivas ao tratamento:

• resposta virológica rápida - PCR negativo na 4a. semana de tratamento;
• resposta virológica precoce - PCR negativo na 12a. semana de tratamento ( a ausência de RVP, ou a queda na carga viral inferior a 2 logs na 12a. semana indicam uma probabilidade de RVS inferior a 3%);
• resposta virológica lenta - PCR positivo na 12a. semana, negativo na 24a. semana;
• resposta virológica ao final do tratamento - PCR negativo ao final do tratamento;
• resposta virológica sustentada - PCR negativo 24 semanas após o final do tratamento (indica probabilidade de 95% de manter PCR negativo, ALT normal e melhora histológica por tempo indeterminado, o que alguns cnsideram como "cura" da doença).

Manuseio dos efeitos colaterais

• sintomas "gripais" como hipertermia, dores musculares e articulares e prostração geralmente são tratados com paracetamol ou dipirona; nenhum dos dois, no entanto, é isento de efeitos colaterais - o paracetamol pode ser tóxico ao fígado em doses excessivas e a dipirona pode ter efeitos graves (embora raros) independentes da dose, como reações anafiláticas e anemia aplástica;
• a hemólise (destruição de hemácias) pela ribavirina ocorre de modo significativo em cerca de 15% dos pacientes; se a queda na hemoglobina for superior a 5 g/dL, pode ser necessário reduzir a dose da medicação; quedas mais severas podem ser tratadas com eritropoetina (epoetina alfa), com melhora de cerca de 2 g/dL em metade dos pacientes, podendo evitar a redução e/ou a suspensão da medicação;
• a leucopenia (redução nos leucócitos) causada pelo interferon (especialmente pelo peguilado) pode predispor ao surgimento de infecções, embora infecções graves só costumem surgir se a leucopenia for severa (abaixo de 500 neutrófilos/mm3); geralmente, recomenda-se redução na dose do IFN quando a leucopenia chegar a 750 neutrófilos/mm3; o uso de fator estimulador de colônia de granulócitos/macrófagos (como o filgrastim, na dose de 300 mcg/dL SC a cada 7 ou 14 dias) pode reduzir a necessidade de redução na dose do interferon;
• a plaquetopenia é comum, sendo recomendada a redução na dose do interferon se chegar a uma quantidade inferior a 50.000 plaquetas/mm3, quando há um risco aumentado de sangramentos, que podem ser graves; alguns pacientes apresentam quadro de plaquetopenia rápida e severa por destruição autoimune das mesmas (púrpura trombocitopênica auto-imune), sendo necessária a suspensão do interferon e em alguns casos imunossupressão; não há tratamento específico para aumentar a quantidade de plaquetas.

Situações especiais

• na hepatite C aguda, embora tal diagnóstico seja incomum pela quase ausência de sintomas (mas possível, especialmente se investigada logo após o contato com sangue contaminado), o tratamento com interferon peguilado em monoterapia pode levar a resposta virológica sustentada em mais de 80% dos pacientes; a maioria dos especialistas recomenda aguardar de 8 a 12 semanas após o contato e, se não houver negativação espontânea, tratar por 24 semanas;
• ainda não há consenso sobre o tratamento da hepatite C em crianças;
• nos portadores de insuficiência renal crônica ou em hemodiálise, o tratamento é recomendado sempre que houver atividade inflamatória e fibrose, independente do nível de transaminases; como o tratamento com interferon induz rejeição do transplante renal e a ribavirina está contra-indicada por levar a hemólise severa, recomenda-se o tratamento pré-transplante renal, com interferon convencional em monoterapia, na dose de 3 MU três vezes por semana (após as sessões de hemodiálise) durante 12 meses, independente do genótipo.

Grupos especiais

Crianças

   Crianças infectadas com hepatite C parecem ter evolução mais benigna do que aquelas com hepatite B. Em um estudo com crianças infectadas com hepatite C genótipo 1, 45% curaram espontaneamente. A progressão da doença também parece ser mais lenta do que nos adultos que adquiriram a doença.

Coinfecção HCV-HIV

   A coinfecção é comum. Em um estudo europeu de 3000 portadores de HIV, 33% eram anti-HCV positivos (75% nos usuários de drogas endovenosas). A progressão para a cirrose é muito mais rápida nesses pacientes, chegando a 25% em 15 anos em um estudo.

Coinfecção HBV-HCV

   A coinfecção aumenta a velocidade do desenvolvimento de cirrose e hepatocarcinoma